Oulun yliopisto/OYS
Sisätautien. klinikka
Kirsi Korhonen
1.4.2004

Reaktiiviset niveltulehdukset

Infektioiden ja niveltulehdusten välinen yhteys on tiedostettu ainakin 1500-luvun alkupuolelta. V. 1664 todettiin polven artriitti uretriitin komplikaationa. V. 1916 nimettiin Hans Reiterin julkaiseman tapausselostuksen mukaan artriitin, uretriitin ja konjunktiviitin yhdistelmä Reiterin sdr:ksi. Ilmari Paronen raportoi jatkosodan loppuvaiheessa v. 1948 Karjalan kannaksella raivonneen punataudin aiheuttamasta Reiterin oireyhtymästä 344 varusmiehellä. Termi reaktiivinen artriitti on suomalaista alkuperää; sitä ehdotti Paavo Ahvonen tutkimusryhmineen v. 1969 tarkoittaen sillä akuuttia, ei-märkäistä artriittia, joka kehittyy muualla elimistössä olleen infektion seurauksena.

Luokittelu ja määritelmä

Reaktiivinen artriitti luokitellaan kuuluvaksi seronegatiivisiin spondyloartropatioihin (WHO 1992), joihin lisäksi luokitellaan idiopaattinen selkärankareuma, Reiterin oireyhtymä, juveniili selkärankareuma, enteropaattinen spondyliitti, seronegatiivinen entesopaattinen artropatiaoireyhtymä ja luokittelematon spondyliitti/ spondyloartropatia. Nämä muodostavat ryhmän reumasairauksia, joiden patogeneesissä ja oireissa on runsaasti yhteneväisiä piirteitä, vaikka kliinisissä ilmenemismuodoissa on eroja. Tautiryhmä on tyypillinen esimerkki tutkimustiedon lisääntyessä syntyneestä "uudesta" käsitteestä.
Reaktiivinen artriitti (ReA) määritellään steriiliksi niveltulehdukseksi, jonka laukaisee muualla kuin nivelessä oleva tulehdusprosessi. Mikrobi ei ole erotuksena purulenttiin artriittiin viljeltävissä nivelnesteestä tavanomaisin menetelmin. Sen sijaan nivelestä voidaan löytää laukaisevan mikrobin antigeenisia rakenteita.
Erotusdiagnostisina vaihtoehtoina tulee huomioida alkava nivelreuma, reumakuume, purulentti artriitti, nivelpsoriaasi, kideartriitit, IBD:een liittyvät niveloireet sekä hengitystieinfektioihin liittyvät nivelsäryt, joihin ei liity osoitettavaa synoviittia sekä nivelrikko.

Epidemiologiaa

1970-luvun lopulla reaktiivisten niveltulehduksien esiintyvyydeksi saatiin Suomessa 27 / 100 000 asukasvuotta (Isomäki ym. 1978). Samanlainen tulos julkaistiin Ruotsissa (Söderlin ym. 2002). Savolainen ym. julkaiseman Kuopio 2000 Arthritis Surveyn mukaan ReA:n esiintyvyydeksi saatiin 10/ 100 000 asukasvuotta, näistä 6/7 oli HLA-B27 kudostyypin omaavia. Samassa tutkimuksissa ReA todettiin useammin miehillä, sairastuneiden keski-ikä oli 38v (+- 12v). ReA käsitti 4% kaikista tutkimuksessa ilmaantuneista artriiteista.
Yleisesti ottaen eroa sukupuolten sairastavuudessa ei ole, miehillä on kuitenkin osoitettu olevan enemmän urogenitaali-infektioiden laukaisemia niveltulehduksia.
Salmonellan esiintyvyys on Suomessa vuosittain vaihdellut 2000-7000 tapauksen välillä, usein salmonella esiintyy epidemioina. Näistä eri tutkimusten mukaan ReA kehittyy 1-15%:lle .Yersinian aiheuttamia enteroartriitteja esiintyy serotyypistä riippuen 3% (Ia) -21% (III). Kampylobakteerin aiheuttaman ReA:n ilmaantuvuus oli väestötasolla 4,3/ 100 000 (Hannu 2002). Uroartriittien insidenssin tutkiminen on monista eri syistä johtuen vieläkin vaikeampaa ja tarkkoja insidenssilukuja ei ole esittää. Toistuvien tai vähintään 6 kk kestävien ReA:n ilmaantuvuudeksi on Suomessa arvioitu 2-3/ 100 000.

Patogeneesi

ReA:n patogeneesi on vilkkaasta tutkimustyöstä huolimatta edelleen selvittämättä. Artriitin kehittyminen edellyttää geneettistä alttiutta ja laukaisevaa infektiota. Isäntä-mikrobi välisen reaktion on ajateltu olevan jollakin tavalla viallinen. Mikrobien tehottoman eliminaation seurauksena mikrobin tai sen osien säilyminen laukaisisi artriitin. Artritogeenistä peptidiä on epäilty lähinnä Shigellan osalta, jonka plasmidilla on todettu olevan merkitystä ReA:n puhkeamiseen. Yhden teorian mukaan laukaisevan bakteerin ja ihmisen rakenteiden samankaltaisuudella olisi keskeinen merkitys niveltulehduksen synnyssä. Eniten tutkimuksia on Krebsiella pneumoniaen ja HLA-B27:n välisestä ristireaktiosta. Viime vuosikymmenenä nivelestä on löydetty erilaisia bakteerien antigeenirakenteita, jotka aktivoivat nivelessä T-soluja. Nämä käynnistävät nivelessä tulehdusreaktion. Aiemmin ReA:n sairastaneilla ja HLA-B27 positiivisilla tulehdussolureaktiot säilyvät voimakkaampina. Tämä saattaa viitata voimakkaampaan kykyyn reagoida ulkoisiin ärsykkeisiin tai myötäsyntyiseen immuunijärjestelmän "korkeampaan viritystasoon".

HLA-B27 -assosiaatio

HLA-B27 on leukosyyttien pinta-antigeeni. Suomessa sen esiintyvyys on 14%, mikä on muuta Eurooppaa korkeampi (5-9%). Kudostyyppi on 60-75%:lla reaktiiviseen niveltulehdukseen sairastuneista, joskin ReA voi ilmetä myös ilman tätä kudostyyppiä. Riski sairastua ReA:iin on kuitenkin useita kymmeniä-, jopa 50-100, -kertainen verrattuna ihmisiin, joilla tätä kudostyyppiä ei ole. HLA-B27 assosioituu vahvaan tulehdusvasteeseen, ekstra-artikulaaristen komplikaatioiden ilmenemiseen sekä kroonistumisriskiin. Kudostyypin määrittäminen ei kuulu niveltulehduspotilaan ensilinjan tutkimuksiin. HLA-B27 assosiaatio on osoitettu kampylobakteerilla, klamydialla, clostridium difficilellä, salmonellalla, shigellalla ja yersinialla.

Aiheuttaja mikrobit

Laukaiseva mikrobi ei siis ole määritelmän mukaan viljeltävissä nivelestä. Yhteisiä ominaisuuksia on niille on tarttuminen limakalvoteitse, ne kykenevät elämään solunsisäisesti ja niiden ulkokalvossa on lipopolysakkarideja. Mikrobin osia (DNA, RNA) on osoitettu nivelestä erilaisilla menetelmillä.
Aiheuttajamikrobien lista on kasvanut viime vuosina, yksi uusimmista tulokkaista on Chlamydia pneumoniae. Chlamydia trachomatis on aiheuttajana 50%:ssa uroartriiteista. ReA:n insidenssi on 4,6/ 100 000 ja 1-10% primaari-infektioista johtaa ReA:iin. Se on ReA:a aiheuttavista mikrobeista ylivoimaisesti yleisin.
Shigellan kausaliteetti artriittiin voitiin osoittaa ensimmäisenä v. 1944. Viitteitä HLA-B27:n ja Shigellan rakenteiden ristireaktiosta on olemassa. Sille on tyypillistä HLA-B27 positiivisuus jopa 80%:lla sairastuneista sekä genitaali-infektioiden korkea insidenssi. Niveloireet kroonistuvat 18%:lla. Shigellan osuutta luultavasti aliarvioidaan ulosteviljelynegatiivisissa enteroartriiteissa.
Salmonella kuuluu 3 yleisimmän ReA:n aiheuttajamikrobin joukkoon. Epidemioiden yhteydessä ReA:n insidenssiksi on saatu 1-15%. Sille on tyypillistä vahva (jopa 84% ) HLA-B27 korrelaatio, johon liittyy myös vaikeampi taudinkuva. Tyypillisesti salmonella affisioi ranteita, polvia ja nilkkoja, yleensä tulehtuneiden nivelten lukumäärä on alle 6. Mitä pitempi ripulioire, sen useammin potilas saa nivelrelapsin. 31%:lla oireilu kestää yli 5 kk. Arviolta10%:lla esiintyy bakteremia. "Etäfokuksia", kuten osteomyeliittiä ja septistä artriittia, voi esiintyä jopa 5%:lla.
Yersinia aiheuttaa reaktiivisen polyartriitin 2-20%lle. HLA-B27 assosiaatio on 75%:n luokkaa. Yersinialle tyypillinen Erythema nodosum ilmaantuu 5%:lle, yleensä HLA-B27 negatiivisille. Yersinian aiheuttamaan ReA:iin liittyy epätavallinen immunoresponssi: potilailla todetaan vähemmän GI-oireita ja heillä on suurempi IgA- ja IgG- kuin IgM -responssi. Antigeeni on osoitettavissa vielä vuosia infektion jälkeen; mikrobin on epäilty säilyvän imusolmukkeissa ja limakalvoilla. Kampylobakteerin merkityksen ReA:n aiheuttajana odotetaan lisääntyvän lähimmän 10 vuoden aikana sen esiintymisen lisääntymiseen liittyen. Kampylobakteeri aiheuttaa ReA:n vain 1-3%:lle ja se kroonistuu vielä harvemmin. HLA-B27 kudostyyppi esiintyy 72%:lla ja se korreloi niveloireiden uusimiseen. Yleisimmin se affisioi polviniveltä ja keskimäärin 3 niveltä. Suoliston parasiitit aiheuttavat moninaisia ilmentymiä. Niveloireet ovet tyypillisimmin polyartriitteja, jotka eivät reagoi NSAID:lle. Niveloireiden paraneminen edellyttää yleensä parasiittilääkitystä. Streptokokit (tyypillisimmin A ryhmä) aiheuttaa inflammatorisen niveltulehduksen ilman kardiittia erotuksena varsinaisesta reumakuumeesta. Streptokokin aiheuttamalle ReA:lle on ominaista samassa nivelessä pysyvä artriitti, huono vaste ASA:lle ja NSAID:lle, ekstra-artikulaariset manifestaatiot, lyhyt latenssiaika artriittioireisiin, pikkunivelten ja kaulanalueen artriitit ja pitkittynyt niveloireisto. Muina aiheuttajan mainittakoon vielä Clostridium difficile (sekä isot että pikkunivelet, rajoittuu itsestään muutamassa kk:ssa), Krebsiella (jonka yhteyttä selkärankareumaan on epäilty), E. Coli ja Helocobacter pylori. Borrelia burgdorferin aiheuttamaa niveltulehdusta pidetään myös reaktiivisena, joskin asiasta on myös vastakkaisia mielipiteitä.

Kliininen kuva

Kliininen kuva vaihtelee lievistä, ohimenevistä nivelkivuista aina viikkojen vuodelepoon ajavaan, suuria niveliä affisioivaan sairauteen. Niveloireet ilmaantuvat yleensä 1-3 viikon viiveellä laukaisevasta infektiosta. ReA:iin sairastuu yleensä nuoret aikuiset. Tyypillisesti kyseessä on asymmetrinen, alaraajapainotteinen mono- tai oligoartriitti. Tyyppioireena myöhemmin voi esiintyä alaselkäkipuja. Toistuvat relapsit saattavat johtaa selkärankareumaan. Taudin kuva ei aina rajoitu niveliin. Ekstra-artikulaarisina manifestaatioina voi ilmaantua iho-, kynsi- ja limakalvomuutoksia, silmäoireita (konjunktiviitti, iriitti, uveiitti), suolitulehduksia, uretriittia, balaniittia/servisiittia ja erilaisia entesopatioita.

Diagnostiikka

Diagnoosi perustuu kliiniseen kuvaan ja muista syistä johtuvien niveltulehdusten poissulkemiseen. Varsinaisia diagnoosikriteereitä ei ole. Laukaisevaa infektiota tulee etsiä suunnatusti edeltävien infektio-oireiden perusteella. Laajempaa seulaa käytetään, jos edeltävä infektio on ollut asymptomaattinen. Tutkimukset tulisi tehdä mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, jotta laukaiseva infektio yleensäkin saataisiin kiinni ja se voitaisiin tarvittaessa hoitaa. Yleistutkimuksia kannattaa tehdä tulehdusasteen määrittämiseksi ja muiden tautien poissulkemiseksi (pvk, La, crp, Alat, Asat, Afos, Krea, plv, ekg, thx-rtg). Laukaisevan mikrobin löytämiseen tähtääviä tutkimuksia ovat F-vilj 1 ja 2(x3), ulosteen parasiitit (jos edeltävästi matka tropiikkiin), gonokokin eristys, värjäys ja viljely (virtsaputki, kohdunkaula, rectum, nielu) ja Chlamydia trachomatiksen osoitus (aamuvirtsan PCR). Serologisista tutkimuksista usein suositellaan otettavaksi AST, ASTA, salmonella-va:t, Yersinia-, kampylobakteeri- ja klamydiavasta-aineet. Harkinnan mukaan tarvittaessa Borreliaa etsitään vasta-ainemäärityksin ja PCR:llä. Nivelneste näyte pyritään ottamaan tulehtuneesta nivelestä. Se on yleensä sameaa ja sisältää runsaasti leukosyyttejä (10-30 x 10E9 /l), joista 60-80% on polymorfonukleaarisia. Bakteerivärjäys ja -viljely jäävät negatiivisiksi. Radiologisista tutkimuksista on harvoin apua diagnostiikassa.; varsinkin akuutissa vaiheessa poikkeavia kuvantamislöydöksiä ei ole. Pitkittyneessä tilanteessa löydöksenä voi olla läiskäistä osteoporoosia ja UÄ:llä voidaan todeta entesopatiamuutoksia.

Ennuste ja taudinkulku

Yleisesti ottaen ReA:n ennuste on hyvä, tauti rajoittuu yleensä itsestään 3-5 kk:ssa. 20-70% reaktiiviseen artriittiin sairastuneista kärsii jonkinlaisista niveloireista vielä 2-6 v kuluttua primaari-infektiosta. Relapseja voi tulla uusien infektioiden ja stressitekijöiden laukaisemana. Yersinian aiheuttamista ReA:sta vain 4% kroonistuu, kun taas Salmonellan aiheuttamista 19% ja Chlamydian aiheuttamista reaktiivisista niveltulehduksista kroonistuu. Taudin kesto on suhteessa tulehtuneitten nivelten lukumäärään. Huonon ennusteen merkkejä kroonistumisen suhteen ovat lonkkanivelten synoviitti, huono NSAID-vaste, lanneselän liikerajoitukset, daktyliitit, oligoartriitti ja sairastuminen alle 16 vuoden iässä. Myös pysyvästi koholla (>30) oleva La voi viitata huonompaan ennusteeseen. Yleisesti ottaen uroartriittien ennuste on enteroartriitteja huonompi.

Hoito

Välttämättä reaktiivinen artriitti ei vaadi mitään hoitoa lievissä muodoissaan. Niveltulehdukseen kohdistuvan lääkehoidon perustana on riittävän pitkä NSAID-lääkitys potilaalle sopivimmalla valmisteella. Nivelensisäisillä kortisoni-injektioilla saadaan yleensä hyvä vaste suurempien nivelten synoviiteissa. Vaikeassa polyartriitissa voidaan kokeilla systeemistä kortikosteroidia, mutta hoidon kesto pitäisi rajoittaa korkeintaan 2-3 kuukauteen. Tulehtuneen nivelen kuormitusta voi olla syytä välttää, mutta lihasatrofioiden estämiseksi lihaskunnosta kannattaa neuvoa huolehtimaan esimerkiksi isometrisin harjoittein. Jotkut saavat apua kylmäpakkauksista. Aggressiivisissa ja huonon ennusteen taudeissa tulee harvoin harkittavaksi antireumaattiset lääkeaineet ja niiden käyttö tulisikin rajoittaa vain reumasairauksia hoitaville erikoislääkäreille. Tutkimuksellista näyttöä on toistaiseksi vain sulfasalatsiinin tehosta.

Antibioottihoidon merkitys

Antibioottihoidon merkitys on noussut vilkkaan tutkimuksen kohteeksi sen jälkeen kun selvisi, että laukaiseva mikrobi säilyy elimistössä. Lyhytkestoinen antibioottihoito tulee kysymykseen lähinnä uroartriitteissa, jota puoltaa myös leviämisen estäminen. Myös streptokokin ja Borrelian aiheuttamien infektioiden primaarieradikaatio on tärkeää. Hoito pitäisi kuitenkin aloittaa jo ennen niveloireitten kehittymistä. Enteroartriiteissa lyhytkestoisella antibioottihoidolla ei ole voitu osoittaa vaikutusta infektion kestoon eikä niveloireiden kehittymiseen. Myös pitkäkestoisten antibioottihoitojen vaikutusta niveloireitten kehittymiseen ja pitkäaikaisennusteeseen on tutkittu, joskin aineistot ovat pieniä ja kyseessä ei ole ollut akuutit artriitit. Lauhio ym. (1991) totesi tutkimuksessaan, että 3 kk lymesykliinillä hoidetut paranivat nopeammin Chlamydia trachomatiksen aiheuttamasta ReA:sta. Yli-Kerttula ym. (2003) tutki 3 kk siprofloksasiinihoidon vaikutusta ReA:n ilmaantumiseen ja pitkäaikaisennusteeseen. 12 kk seurannassa niveloireiden ilmaantumisessa ei todettu tilastollisesti merkittävää eroa. Sen sijaan HLA-B27 positiivisten pitkäaikaisennusteeseen hoidolla todettiin olevan suotuisaa vaikutusta. 3kk siprofloksasilliini hoito saattaa estää ReA:n kroonistumisen etenkin HLA-B27 positiivisilla.

Lopuksi

Vaikka kysymyksessä onkin luonteeltaan nondestruktiivinen ja hyvänlaatuinen sairaus, tulee lääkärin huomioida kunkin potilaan kohdalla kroonistumisen riskitekijät. Etenkin HLA-B27 positiivisilla laukaisevien infektioiden välttäminen ja primaari-infektion nopea hoito on perusteltua. Rutiininomaisella antibioottihoidolla ei ole nykytietämyksen mukaan osuutta reaktiivisten niveltulehdusten hoidossa. Reaktiivisen artriitin tunnistaminen ja sen selittäminen potilaalle itselleen on tärkeää potilaan toipumisen kannalta.

Lähteet:

Timo Yli-Kerttula Turun yo:n väitöksiä, 2004: Reactive arthritis - Long term Prognosis and Antimicrobial Treatment
Leirisalo-Repo M, Hämäläinen M, Moilanen E: Duodecim; Reumataudit 2002
Flores D et al.: Rheum Dis Clin N Am 29(2003)37-59
Hannu T, Leirisalo-Repo M: Duodecim 2003;19(9):837-45
Toivanen A, Toivanen P: Reaktiivinen artriitti. SLL 1995;50:333-336
Muut lähteet saatavissa tekijältä